1996年、南美希子さんは40歳のときに世界的建築家として知られた堀池秀人（ほりいけ ひでと）氏と結婚しました。当時、第一線で活躍するキャリア女性の40歳での初婚は大きな話題となり、メディアでも大きく祝福されました。
堀池氏が設計を手がけた都内一等地のスタイリッシュなデザイナーズ豪邸での暮らしは、世間から見れば誰もが羨むセレブリティな家庭そのものでした。しかし、約17年間の婚姻生活を経て2013年に離婚が成立することとなります。
離婚の背景には、お互いに多忙を極めるトップランナー同士ゆえの生活リズムのすれ違いや、家庭観・価値観の相違がありました。建築家として世界を股に掛けて妥協を許さない元夫と、メディアで自立して発信し続ける南さんとの間で、次第に修復しがたい距離が生じていったとされています。なお、堀池秀人氏は離婚から約2年後の2015年に病気のため逝去（享年65）されていますが、南さんは後年のインタビューでも元夫の才能に対する敬意を語っています。
