野田洋次郎の恋愛を語る上で避けて通れないのが、女優・吉高由里子との関係です。二人の出会いは2011年頃とされ、2013年2月に週刊誌で観劇デートやツーショットが報じられたことで交際が明るみに出ました。
その後、一時的な破局と復縁を繰り返しながら半同棲生活を送っていたことが伝えられ、ファンや関係者の間でも「このままゴールインするのではないか」と確実視されていました。しかし、2015年春頃に完全な破局を迎えたと報じられます。
関係者の証言や当時の報道を総合すると、破局の主たる要因は互いの激しい感情の衝突と多忙によるすれ違いでした。表現者として妥協を許さない野田と、女優として主演作を次々と抱え多大なプレッシャーに晒されていた吉高。互いに繊細で純度の高い感受性を持っていたからこそ、深く愛し合う一方で感情の起伏がぶつかり合い、関係を維持することが困難になったと考えられています。
なお、RADWIMPSの楽曲「五月の蝿」の過激な歌詞が吉高への恨み節ではないかとネット上で邪推された時期もありましたが、野田自身は特定の個人への私憤ではなく、人間の内面にある狂気や愛憎を描いた純粋な音楽的表現である旨を示唆しており、破局と楽曲を結びつける見方は都市伝説に過ぎません。