アンジェルマン症候群の発症メカニズムは、エピジェネティクス（遺伝子の後天的な発現制御）の代表例として医学的に広く研究されています。ヒトの15番染色体長腕（15q11.2-q13）に位置する「UBE3A（ユビキチンプロテインリガーゼE3A）遺伝子」が正常に機能しなくなることが直接の原因です。
脳の神経細胞（ニューロン）において、父親由来のUBE3A遺伝子は自然にスイッチがオフ（インプリンティングにより不活性化）されており、母親由来の遺伝子のみが働いています。何らかの要因で母由来のUBE3A遺伝子が失われると、脳内で必要なUBE3Aタンパク質がまったく作られなくなります。
遺伝子異常のタイプは主に4つに分類されます。
- 母方染色体微細欠失（約70%）：母由来の15番染色体領域が欠落しているタイプ。最も重症度が高く、てんかんや小頭症が顕著になりやすい傾向があります。
- UBE3A遺伝子変異（約10%）：遺伝子の配列自体に突然変異が起きているケース。
- 父性網羅性片親性ダイソミー（UPD / 約2〜3%）：本来は両親から1本ずつ受け継ぐ15番染色体を、両方とも父親から受け継いでしまう現象。
- インプリンティング変異（約3〜5%）：遺伝子の配列には異常がないものの、母由来の遺伝子が父由来のように誤って認識され眠ってしまう状態。
同じ染色体領域の異常によって起こる疾患にプラダー・ウィリー症候群（PWS）があります。両者の違いは「失われている遺伝子の由来」です。父由来の遺伝子群が欠損すると過食や肥満、低身長を主症状とするプラダー・ウィリー症候群を発症し、母由来のUBE3A遺伝子が機能しない場合にアンジェルマン症候群となります。同一領域でありながら、遺伝子の出所によって全く異なる臨床像を呈する点は、ヒト遺伝学における重要な知見です。
