しいたけ栽培に伴う最大の健康リスクとして医学界で広く知られているのが、「椎茸過敏性肺炎（しいたけ作業者肺）」です。これは、しいたけの胞子を繰り返し吸入することで肺胞にアレルギー性の炎症が生じるIII型・IV型アレルギー疾患です。
日本呼吸器学会などの症例報告によると、胞子を吸い込んでから4〜8時間後に、激しい咳、38℃前後の発熱、呼吸困難、全身の倦怠感といったインフルエンザに酷似した症状が現れます。風邪と誤認して放置し、栽培を継続しながら吸入を重ねると慢性化し、肺が線維化して不可逆的な呼吸不全に陥る恐れすらあります。
また、肺炎に至らないまでも、くしゃみ、鼻水、目のかゆみ、喘息発作などを引き起こすしいたけ胞子アレルギーを発症するケースも少なくありません。一度感作（抗体が体内に形成されること）されてしまうと、以後はごく微量の胞子に曝露しただけでも激しいアレルギー反応を起こす体質へと変化してしまいます。
さらに見落とされがちなのが、収穫したしいたけを食べる際の「しいたけ皮膚炎」です。十分な加熱を行わずに摂取した場合、しいたけに含まれる多糖類「レンチナン」などが原因となり、食後1〜3日後に背中やお腹、四肢に激しいかゆみを伴う線状の紅斑（まるで鞭で打たれたようなミミズ腫れ）が出現します。自家栽培の新鮮なしいたけであっても、中心部まで完全に熱を通す調理が不可欠です。
