エリック・デインの名を世界に知らしめたのは、言わずと知れた医療ドラマの金字塔『グレイズ・アナトミー』のマーク・スローン役です。シーズン2の第18話にゲスト出演するやいなや、シャワータオル一枚で現れる鮮烈な登場シーンが爆発的な反響を呼び、シーズン3からレギュラーへ昇格。「マクスティーミー（フェロモン男爵）」の愛称で親しまれ、レクシー・グレイとの切ないロマンスは番組史上屈指の人気エピソードとなりました。
しかし、シーズン8のラストで飛行機墜落事故に遭い、続くシーズン9冒頭でマークは帰らぬ人に。世界中のファンに激震が走った突然の降板劇については長年多くの憶測が飛び交っていましたが、近年出演したポッドキャスト番組で、エリック自身が「降板理由」の真相を赤裸々に明かしました。
彼が語ったところによると、長期出演に伴い出演料が高騰していた制作側の予算事情に加え、当時自身が処方薬依存症やメンタルヘルスの問題を抱えていたことが重なり、実質的な解雇に近い形での契約終了だったといいます。ショーランナーのションダ・ライムズらは彼への配慮から表向き円満な卒業として演出しましたが、エリックはこの挫折を真正面から受け止め、後の本格的なリハビリとキャリア再生への糧としました。
