アニメ版の成功を語る上で欠かせないのが、主人公・斉木楠雄役を務めた神谷浩史を中心とする実力派声優陣の存在だ。斉木楠雄は作中において「心の中の声（モノローグ）」で大半のセリフをこなすという極めて異例の役柄であり、そのセリフ量は膨大なものとなった。
アフレコ現場では、通常のアニメ作品を遥かに凌ぐ超高速の掛け合いが求められた。神谷浩史はインタビューなどで「毎話が酸欠との戦いだった」と振り返っており、秒単位で詰め込まれたギャグのテンポを崩さないための極限の集中力が要求されたという。他のキャスト陣もその熱量に引っ張られる形で熱演を繰り広げ、あの独特の疾走感溢れる世界観が完成したのだ。
