成体デモゴルゴンの皮膚は、小火器の弾丸をことごとく跳ね返す極めて強固な多層外骨格に覆われています。軍用アサルトライフルによる一斉射撃を受けても一時的に怯むだけで、致命傷を与えることはほぼ不可能です。しかし、劇中では明確な2つの決定的な弱点が描かれています。
第1の弱点は「火および極度の高温」です。裏側の世界は寒冷かつ有毒なガスで満たされた環境であり、そこに棲息する生物は熱に対して極めて脆弱な生理構造を持っています。シーズン1終盤でナンシー、ジョナサン、スティーブが仕掛けたベアトラップと火炎瓶のコンボ、そしてシーズン4のロシア・カムチャッカ収容所でホッパーが繰り出した火炎放射器と炎を纏った剣による斬首は、外骨格を焼き尽くし再生能力を遮断する極めて有効な物理的討伐手段でした。
第2の弱点は「超能力による肉体分子の直接破壊」です。イレブンがシーズン1クライマックスで見せたように、体内器官へ直接サイコキネシスを干渉させ、細胞レベルで崩壊させることで消滅に追い込むことができます。ただし、これには術者の莫大なエネルギー消費と精神的負荷を伴います。
